为什么许多痴呆症治疗都失败了

迄今为止，寻找有效治疗痴呆症的方法只取得了令人失望的结果。许多最近的候选药物以 tau 蛋白为目标，该蛋白在患者的脑组织中聚集并形成缠结，并与 75% 的痴呆有关。虽然 tau 靶向药物在小鼠模型中看起来很有前途，但它们在临床试验中失败了。

最近发表在由 Kathrin Wenger 博士领导的分子神经变性杂志上的一项研究。波士顿儿童医院 Judith Steen 博士实验室的学生提出了一个原因：可用的基于 tau 的小鼠模型与晚期有症状的人类痴呆症的 tau 病理学不符。

“我们认为这些小鼠不是合适的模型，”Wenger 说。

跟踪 tau 动力学

Steen 实验室(FM 柯比神经生物学中心的一部分)之前的研究发现，tau 蛋白在阿尔茨海默氏病的过程中会发生变化，因为它会发生化学修饰。在这项新研究中，Wenger 及其同事分析了来自两种最常见小鼠模型的大脑样本中聚合形式的 tau。这些模型被称为 P301S 和 P301L，基于在额颞叶痴呆患者中发现的 tau 基因突变。

Wenger 与波士顿儿童医院的蛋白质组学中心合作，系统地绘制了不同疾病阶段的 tau 蛋白修饰图，然后将这些发现与阿尔茨海默病患者和痴呆症患者以及 P301L 突变患者的 tau 样本进行了比较。

“我们采用了定量蛋白质组学的公正方法，研究了 tau 随着时间的推移所有可能的化学修饰，并对它们进行了量化，”Wenger 说。“我们是唯一拥有对给定蛋白质的修饰进行全面量化的技术的小组。其他小组专注于以前怀疑在疾病中起作用的一两个化学修饰，并且无法量化这些修饰。”

通过细致的实验，Steen 团队表明，在两种小鼠模型中，磷酸化的化学过程都会驱动 tau 蛋白的积累。患有早期阿尔茨海默病或患有 P301L tau 突变的痴呆症患者也是如此。然而，在有症状的人类疾病和晚期人类阿尔茨海默病中，tau 的泛素化和乙酰化很重要，而这些在小鼠模型中没有表现出来。

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